El capitán Charles "Chuck" Baker es un astronauta americano que aterriza en Planet 51 pensando que es la primera persona en pisar el planeta. Para su sorpresa, descubre que el planeta está habitado por pequeñas criaturas verdes que viven felizmente en un mundo plagado de cercas blancas, reminiscencia de la alegre inocencia de la América de los años 50, y cuyo único temor es el de ser invadidos por alienígenas... ¡como Chuck!

Ayudado por su compañero robot "Rover" y su nuevo amigo Lem, Chuck tendrá que abrirse camino a través del deslumbrante, aunque desconcertante paisaje de Planet 51 para no convertirse en pieza permanente del Museo Espacial de Invasores Alienígenas de Planet 51.